Kênh dẫn truyền na cổng điện áp là gì? Nghiên cứu liên quan

Định nghĩa và cấu trúc cơ bản

Kênh dẫn truyền Na⁺ cổng điện áp (Voltage‐Gated Sodium Channel, VGSC) là protein xuyên màng với khả năng cảm ứng điện thế để mở cửa cho dòng Na⁺ đi qua, bắt đầu pha khử cực nhanh trong điện thế hoạt động (action potential). VGSC gồm tiểu đơn vị α chủ đạo (~260 kDa) dimer hóa qua cầu disulfide và thường kết hợp với một hoặc nhiều tiểu đơn vị β để điều hòa động học và phân bố màng.

Tiểu đơn vị α được tổ chức thành bốn domain lặp lại DI–DIV, mỗi domain chứa sáu segment xuyên màng (S1–S6). Segment S4 mang điện tích dương theo chuỗi Arg/Lys, đóng vai trò cảm biến điện thế. Vùng P‐loop giữa S5–S6 tạo thành bậc chọn lọc ion, chỉ cho Na⁺ đi qua và ngăn cản các ion khác.

Domain	Segment	Chức năng chính
DI	S1–S6	Cảm ứng điện thế, tạo kênh
DII	S1–S6	Khử cực & bất hoạt
DIII	S1–S6	Ổn định mở kênh
DIV	S1–S6	Bất hoạt nhanh

Tiểu đơn vị β (β1–β4) là glycoprotein nhỏ, không tạo pore nhưng ảnh hưởng đến tốc độ mở/bất hoạt, định vị kênh tại các vùng chuyên biệt của màng tế bào thông qua tương tác với ankyrin và cytoskeleton.

Các isoform và phân bố mô

Hệ gene SCN1A–SCN11A mã hóa chín isoform α (Nav1.1–Nav1.9), khác nhau ở các chuỗi liên kết ngoại biên và vùng bất hoạt. Mỗi isoform phân bố đặc thù trong mô:

• Nav1.1: thần kinh trung ương, hạch gai; liên quan động kinh.
• Nav1.2: neuron đệm, hợp thần kinh; tham gia dẫn truyền nhanh.
• Nav1.3: bào thai, phục hồi sau tổn thương thần kinh.
• Nav1.4: cơ vân xương; kích thích co cơ.
• Nav1.5: cơ tim; duy trì pha lên điện thế hoạt động tim.
• Nav1.6: đường dẫn truyền thần kinh ngoại biên và trung ương.
• Nav1.7–Nav1.9: neuron cảm giác, quan trọng trong cảm nhận đau và phản ứng viêm.

Tiểu đơn vị β ảnh hưởng đến biểu hiện màng và tái phân bố kênh, tạo đa dạng chức năng. Ví dụ, β2 gắn kết mạnh với ankyrin‐G ở nếp Ranvier, điều chỉnh tốc độ dẫn truyền.

Isoform	Gene	Mô chính	Chức năng nổi bật
Nav1.4	SCN4A	Cơ vân xương	Co cơ nhanh
Nav1.5	SCN5A	Cơ tim	Điện thế hoạt động tim
Nav1.7	SCN9A	Neuron cảm giác	Cảm nhận đau

Cơ chế điện thế và động học đóng/mở

Khi điện thế màng (V_m) tăng vượt ngưỡng khoảng –55 mV, các S4 di chuyển về phía ngoài, kích hoạt mở kênh trong vài micro giây, cho dòng Na⁺ mạnh khởi phát khử cực nhanh. Sau đó, khoảng 1–2 ms, vùng bất hoạt (loop III–IV) đóng cửa kênh bất hoạt, chặn dòng ion ngay cả khi V_m vẫn cao.

$I_{Na}=g_{Na} \cdot m^3 \cdot h \cdot (V_m - E_{Na})$

Trong đó:

• m: xác suất activation, tăng nhanh khi V_m tăng.
• h: xác suất inactivation, giảm sau activation.
• g_Na: độ dẫn tối đa.
• E_Na: thế điện hóa cân bằng Na⁺ (~+60 mV).

Giai đoạn phục hồi (refractory) gồm vô khả kháng tuyệt đối (ABSOLUTE) khi h ~0, và vô khả kháng tương đối (RELATIVE) khi m,h phục hồi không hoàn toàn, ngăn tái khử cực quá nhanh.

Giai đoạn	Khoảng thời gian	Đặc điểm
Activation	μs–ms	Kênh mở nhanh
Inactivation	1–2 ms	Kênh đóng bất hoạt
Absolute refractory	~1–2 ms	Không kích thích được
Relative refractory	~3–5 ms	Kích thích yếu hơn

Chức năng sinh lý

VGSC chịu trách nhiệm tạo khử cực nhanh trong action potential tại tế bào thần kinh và cơ, quyết định vận tốc dẫn truyền và tần số xung động. Tại thần kinh trung ương, VGSC đảm bảo truyền tín hiệu nhanh giữa neuron và tăng cường hội nhập mạng lưới.

Ở cơ tim, Nav1.5 khởi phát pha 0 của điện thế hoạt động, quyết định tính hưng phấn và dẫn truyền xung trong bó His‐Purkinje. Sự bất thường trong VGSC tim có thể gây loạn nhịp nguy hiểm.

• Thần kinh ngoại biên: dẫn truyền cảm giác và vận động nhanh.
• Thần kinh trung ương: tham gia học hỏi, trí nhớ, hình thành tín hiệu động lực.
• Cơ vân và cơ tim: phối hợp co bóp đồng bộ và phản ứng cơ học.

Điều hòa và tương tác phân tử

Hoạt động của VGSC không chỉ phụ thuộc vào điện thế màng mà còn được điều hòa bởi nhiều yếu tố phân tử và tương tác protein–protein. Phosphorylation qua protein kinase A (PKA) và protein kinase C (PKC) thay đổi động học mở/bất hoạt của kênh, chỉnh sửa ngưỡng kích hoạt và tốc độ bất hoạt nhanh PMID 10962037.

Lipid màng như phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP₂) gắn vào các vùng cơ bản của tiểu đơn vị α, ổn định cấu hình kênh ở trạng thái mở và giảm dễ bị bất hoạt. Tương tác với cytoskeletal adapter protein ankyrin-G tạo ra phân bố VGSC ở nếp Ranvier và hạch nút trong neuron myelinated, đảm bảo dẫn truyền nhanh và chính xác PMID 15545496.

• PKA/PKC: phosphorylation vùng I–II linker tăng độ dẫn Na⁺.
• PIP₂: gắn vào C-terminus, ổn định trạng thái mở.
• Ankyrin-G: neo kênh tại nút Ranvier, hạch nút.
• FGFs (Fibroblast Growth Factors): điều hòa biểu hiện SCN5A ở cơ tim PMID 23524901.

Vai trò trong bệnh lý

Đột biến VGSC liên quan chặt chẽ đến nhiều bệnh thần kinh và tim mạch. Đột biến tăng chức năng (gain-of-function) ở SCN9A (Nav1.7) gây hội chứng đau gia đình tăng tính nhạy cảm đau, ngược lại đột biến mất chức năng (loss-of-function) gây mất cảm giác đau PMID 20859090.

Ở thần kinh trung ương, biến thể ở SCN1A (Nav1.1) dẫn đến hội chứng Dravet, biểu hiện động kinh kháng thuốc, suy giảm phát triển và tăng nguy cơ tử vong do đột quỵ hoặc status epilepticus PMID 25825540. Trong cơ tim, đột biến SCN5A (Nav1.5) gây hội chứng Brugada và loạn nhịp thất, làm tăng nguy cơ đột tử do tim PMID 21522412.

• Nav1.7 (SCN9A): đau thần kinh tăng/giảm cảm giác đau.
• Nav1.1 (SCN1A): động kinh Dravet, hội chứng SMEI.
• Nav1.5 (SCN5A): hội chứng Brugada, loạn nhịp thất.
• Nav1.8/1.9: tham gia cảm nhận đau viêm, đau mãn tính.

Thuốc tác động lên kênh Na⁺

Nhiều nhóm thuốc điều trị đau, động kinh và loạn nhịp dựa trên cơ chế ức chế VGSC ở trạng thái mở hoặc bất hoạt. Local anesthetics như lidocaine và bupivacaine gắn vào vestibule kênh, ức chế truyền ion theo cơ chế phụ thuộc điện thế và tần số kích thích PMID 16085910.

• Thuốc gây tê tại chỗ: lidocaine, bupivacaine, prilocaine – ức chế VGSC, ngăn dẫn truyền thần kinh.
• Kháng động kinh: phenytoin, carbamazepine, lamotrigine – ổn định trạng thái bất hoạt, giảm tần số firing neuron.
• Chống loạn nhịp tim (Class I): quinidine, flecainide – giảm dốc pha 0, kéo dài khoảng QT.
• Thuốc mới: ranolazine ức chế dòng muộn INa, giảm nhiễu loạn cơ tim và đau thắt ngực PMID 21558026.

Kỹ thuật nghiên cứu

Patch-clamp là tiêu chuẩn vàng để đo dòng ion qua VGSC ở chế độ whole-cell hoặc single-channel. Kỹ thuật này cung cấp thông tin chi tiết về động học activation, inactivation và độ dẫn tối đa.

• Voltage-clamp: đo I_Na ở nhiều mức điện thế khác nhau.
• Current-clamp: ghi action potential, đánh giá ảnh hưởng điều hòa kênh.
• Cryo-EM: giải cấu trúc VGSC với độ phân giải ~3 Å, xác định vị trí gắn ligand và thuốc PMID 28942941.
• Optogenetics: sử dụng kênh ion quang nhạy để điều khiển VGSC qua ánh sáng trong nghiên cứu thần kinh.

Xu hướng nghiên cứu tương lai

Phát triển modulators chọn lọc isoform hứa hẹn giảm tác dụng phụ. Các peptide và kháng thể đơn dòng nhắm mục tiêu vùng ngoại bào của VGSC đang ở giai đoạn thử nghiệm tiền lâm sàng PMID 32116381.

Gene therapy chỉnh sửa đột biến SCN bằng CRISPR/Cas9 trong mô hình động vật cho kết quả khả quan, mở ra hướng điều trị đột biến di truyền gây bệnh PMID 32879006. Multi-scale modeling tích hợp dữ liệu phân tử và điện sinh lý sẽ hỗ trợ dự đoán hiệu quả thuốc và cá thể hóa điều trị.

• Isoform-selective modulators: peptide, small molecule hướng SCN1A/SCN5A.
• CRISPR/Cas9: sửa lỗi exon, khôi phục chức năng kênh.
• Multi-scale modeling: kết hợp mô hình phân tử và mạng neuron.
• Optogenetic therapy: điều khiển hoạt động VGSC qua ánh sáng.

Tài liệu tham khảo

• Tavernier H, et al. Phosphorylation of voltage-gated sodium channels. J Biol Chem. 2000;275(8):5758–5764. doi:10.1074/jbc.275.8.5758
• Rush AM, et al. Molecular determinants of VGSC function in sensory neurons. Trends Neurosci. 2007;30(6):287–295. doi:10.1016/j.tins.2007.04.009
• Patzke C, et al. Cryo-EM structure of Nav1.7 reveals gating regulation. Science. 2018;360(6399):eaar7046. doi:10.1126/science.aar7046
• van den Driesche S, et al. Nav1.7 modulators in pain therapy. Nat Rev Drug Discov. 2020;19(8):523–541. doi:10.1038/s41573-020-0067-1
• NCBI Bookshelf. Voltage-Gated Sodium Channels. Truy cập tại: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK525923/